El libro cuenta el asesinato de Santiago Nasar en la madrugada siguiente al matrimonio de Ángela Vicario y Bayardo San Román.
Un asesinato anunciado a todo el pueblo por los propios asesinos, que parece, hacen todo lo posible para que alguien lo evite y no tener que acabar matándolo.
Si bien los que apuñalan a Santiago son los hermanos Pablo y Pedro Vicario, hermanos gemelos de Ángela,es decir son directamente los responsables de su muerte, no son los únicos. Los hermanos matan a Santiago sin ni siquiera preguntarle si la información de su hermana es cierta, ni le dan opción a explicarse ni defenderse, incluso Pablo y Pedro podrían haber elegido cumplir con la defensa del honor de su hermana de otro modo…
A nivel de responsabilidad y de culpa aparecen las normas sociales, los prejuicios, que presiona con que hay que lavar el honor de la familia matando al culpable, los gemelos se sienten con la obligación social de matar a Santiago o quedaran mal en su propio pueblo. Hacen lo que se espera que deben hacer, a pesar que no deseen hacerlo, es como que no tienen más remedio si no consiguen que nadie se lo impida, por eso predican sus intenciones a todo el pueblo a ver si alguien puede impedirlo.
Angela Vicario acusa a Santiago como el responsable de no ser virgen, pero parece que da ese nombre al azar, se insinúa en la novela que dice ese nombre porque al ser un joven rico quizás sus hermanos no se atreverían a matarlo. Pese a saber que coloca a Santiago en una situación muy delicada, no da marcha atrás en ningún momento, ni siquiera parece arrepentida o triste una vez lo matan. Si ella no hubiera dado ese nombre seguiría vivo.
Muchos personajes del pueblo saben que van a matarlo pero unos no creen que sea verdad, otros intentan avisar pero llegan tarde, o bien suponen que como todo el pueblo lo sabe el propio Santiago también lo sabrá, o simplemente pasan… Finalmente acaba muriendo.
Por ejemplo Luisa Santiaga, amiga de la madre de Santiago, llega tarde o Indalecio Pardo al que los hermanos se lo dicen para ver si puede evitarlo, pero cuando lo vio con su amigo no se atrevió a decirle nada.
Don Lázaro Aponte, Alcalde no hace lo suficiente, tan solo los desarma una primera vez y después no les vigila de ningún modo, el representa la autoridad, podría haber encarcelado a los hermanos, puesto un policia de protección a Santiago, y no hace nada.
El padre, Carmen Amador, en principio no cree a los hermanos porque van borrachos, cree que tampoco es asunto suyo sino de la autoridad civil y se concentra en la llegada del obispo.
Está claro que dos figuras que podrían haber impedido el asesinato, los que representan a la ley y la iglesia, no lo hacen.
La cocinera Victoria Guzmán y su hija Divina Flor, son muy responsables de su muerte porque lo saben y se lo ocultan a Santiago, y además la madre, Plácida Linero, cierra la puerta principal unos segundos antes de que Santiago pudiera refugiarse en su casa porque Divina Flor le dice que su hijo ya está dentro de casa, por lo que madre e hija son directamente responsables de su muerte y todo por el odio que acumulaba Victoria con el fallecido padre de Santiago.
El propio Santiago podía haberse salvado, quedándose en casa de su prometida, Flora Miguel y salvarse.
Yamil Shaium le llega la información y en lugar de correr a buscarlo, busca corroborar con el íntimo amigo de Santiago, Cristo Bedoya…
Cristo Bedoya nada más escuchar la información lo busca pero ya no lo encuentra, va a su casa, pierde algo de tiempo ayudando a un enfermo, no se le ocurre que él está en casa de su prometida… Quiere avisarlo pero no llega a tiempo.
El padre de Flora, la prometida de Santiago, es el que le avisa unos minutos antes de su muerte que los gemelos Vicario van a matarlo, le ofrece quedarse en su casa o dejarle un rifle, Santiago sale de su casa sin rifle ni protección… El padre de su prometida podría haberlo acompañado el con el rifle, no dejarlo salir…
Igualmente cuando sale a la calle de la casa de su prometida, todos le gritan para que huya y se refugie en su casa pero nadie sale a ayudarlo, nadie frena a los gemelos, nadie llama al Alcalde...
Como vemos hay unos ejecutores del asesinato y un sinfín de personajes responsables de la muerte de Santiago, igualmente responsables son las costumbres y tradiciones en ese contexto.
